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Comment to Andrea Giaccari

Centro per le Malattie Endocrine e Metaboliche, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

La terapia del diabete è radicalmente cambiata in pochissimi anni. Non tanto per l’ingresso di nuove classi di farmaci (definiti innovativi, ma ormai disponibili da una decade), quanto per le evidenze scientifiche che dimostrano come, al di là del controllo della glicemia, questi farmaci possano ridurre l’insorgenza delle principali complicanze cardiovascolari e renali del diabete.

Tutte queste evidenze hanno determinato un enorme cambiamento di prospettiva per la diabetologia, con il passaggio dal classico approccio “treat to target” al più moderno “treat to benefit”.

La nuova strategia è raccomandata da praticamente tutte le società nazionali ed internazionali per il diabete. Visto che i benefici sono soprattutto cardiovascolari, anche le società di cardiologia hanno sostenuto questo nuovo approccio.

Le più recenti linee guida ESC su diabete, prediabete e malattia cardiovascolare (CVD) hanno fatto un ulteriore passo avanti (1) rispetto ad altre linee guida cardiologiche, con importanti novità:

1) l’assimilazione dei pazienti a rischio elevato per CVD (ma senza evidenza di malattia aterosclerotica, ASCVD) con quelli a rischio molto elevato;

2) l’intensificazione della terapia con un SGLT-2i o un GLP-1 RA indipendentemente dai livelli di HbA1c; ma soprattutto

3) la scelta di un SGLT-2i o un GLP-1 RA anche in pazienti naïve a terapia, al posto della metformina. Il dato sulla classificazione del rischio è particolarmente significativo (figura 1) (1).

Secondo i cardiologi, in poche parole, sono a rischio moderato “solo” i pazienti con diabete tipo 2 con storia di malattia inferiore a 10 anni e senza fattori di rischio (oltre ai pazienti con diabete tipo 1 ed età inferiore a 35 anni). In altre parole, quasi tutti i pazienti con diabete tipo 2 sono a rischio elevato o molto elevato e, per questo, devono iniziare la terapia farmacologica con un SGLT-2i o un GLP-1 RA. Anche prima della metformina. Un bel salto in avanti.

La “risposta” del gruppo di lavoro della Consensus ADA/EASD non si è fatta attendere (2), pubblicando un “update” pochi mesi dopo. Anche se l’approccio metodologico di preparazione della consensus ADA/EASD è teoricamente meno scientifico (senza grado di forza ed evidenza delle affermazioni), la praticità di utilizzo lo rende molto più adoperabile. E condivisibile.

Così come nella precedente edizione, il gruppo di lavoro ADA/EASD raccomanda fortemente di fenotipizzare con cura il paziente con diabete tipo 2, soprattutto nella ricerca di fattori di rischio per malattie cardiovascolari e renali per le quali esiste forte e dimostrata evidenza di possibile prevenzione con i nuovi farmaci. In particolare, è indispensabile cercare evidenza di malattia aterosclerotica (ovviamente data per già presente in pazienti con pregresso evento) stabilendo target precisi di stenosi arteriosa al di sopra dei quali prediligere un GLP-1 RA (ovviamente fra quelli con dimostrata efficacia di riduzione di eventi). Al tempo stesso la nuova consensus raccomanda di cercare evidenza clinica di scompenso cardiaco (indipendentemente dalla frazione di eiezione, anche se si descrive un “soprattutto” in pazienti con bassa frazione di eiezione), ma anche di malattia renale con filtrato calcolato compreso fra 30 e 60 ml/min e/o micro/macro albuminuria. In questi pazienti è raccomandato l’uso di un SGLT-2 inibitore. Forse la modifica più importante nella Consensus ADA/EASD aggiornata è nel come arrivare alla prescrizione di questi farmaci. La consensus, infatti, raccomanda (figura 2) (2):

1) di iniziare il farmaco “protettivo” qualsiasi sia il controllo metabolico del paziente (quindi anche in presenza di glicata già ottimale o a target)

2) di valutare l’eventuale riduzione del dosaggio o, meglio, la sospensione di farmaci potenzialmente pericolosi (almeno per ipoglicemia) come sulfoniluree (e repaglinide).

È evidente che la principale differenza fra la linea guida ESC e la prima Consensus ADA/EASD (dare metformina come primo farmaco anche ai pazienti ad elevato rischio cardiovascolare, negata da ESC ed affermata da ADA/EASD) è sostanzialmente caduta con la Consensus ADA/EASD aggiornata. In un paziente ad elevato rischio cardiovascolare bisogna prescrivere, secondo ADA/EASD, sia la metformina che il nuovo farmaco “protettivo”; insieme, qualunque sia la glicata del Paziente. Un bel salto in avanti.

Ma il maggiore “salto in avanti” della nuova Consensus ADA/EASD (anche nei confronti di ESC) risiede forse nelle indicazioni suggerite per l’inizio di un SGLT-2 inibitore in presenza di nefropatia. Fin “dai tempi” dell’EMPA-REG OUTCOME (3) (sono passati poco più di 5 anni, sembra un’eternità) è infatti ben noto che questa classe di farmaci previene (nonostante i timori iniziali) la progressione della nefropatia diabetica (figura 3) (3). ADA/EASD si spinge quindi a suggerire la classe anche per le classi di nefropatia diabetica 3a e 3b (in pratica, con filtrato stimato compreso fra 30 e 59) e/o con micro/macro albuminuria.

Da notare che il suggerimento proposto è stato pubblicato subito dopo la pubblicazione dei trial specifici per la nefropatia, sia diabetica (4) che anche non diabetica (5), ma anche ben prima che fosse resa pubblica l’indicazione alla nefropatia riconosciuta da EMA, perché l’effetto nefro-protettivo (pur esterno alla gerarchia statistica, quindi non considerato come utilizzabile da enti come EMA ed FDA) è sempre stato dimostrato, dall’EMPA-REG OUTCOME (6) in poi. Questa spinta in avanti è ancora più evidente nel constatare che la prescrizione degli SGLT-2 inibitori è suggerita anche in assenza di micro/macro albuminuria, benché non sia ancora stato pubblicato alcun trial specifico (il primo sarà l’EMPA-KIDNEY)(7).

Ed infatti, da pochi mesi, simili raccomandazioni sono uscite anche da parte dei nefrologi di KDIGO (8), con un suggerimento del tutto simile a quanto proposto da ADA/EASD, proponendo un SGLT-2i, insieme con la metformina, come prima terapia (figura 4) (8).

Da pochi mesi, infine, l’ADA ha ulteriormente modificato lo schema di terapia del diabete, soprattutto per i pazienti con nefropatia diabetica, limitando la preferibilità degli SGLT-2i solo ai pazienti con albuminuria e tornando al vecchio schema 2018 nel caso l’albuminuria sia assente (Fig. 5) (9). Un passo indietro sostanziale (della sola ADA, senza EASD) forse in attesa dei dati dell’EMPA-KIDNEY. Eppure, per chi scrive, le evidenze di nefroprotezione degli SGLT-2i sono già forti, anche in assenza di un trial con riduzione di filtrato come endpoint primario.

Chi ha ragione, dunque, i cardiologi dell’ESC? I diabetologi della sola ADA? O, ancora, i nefrologi di KDIGO? Direi tutti, perché tutti sono concordi nel prediligere questi farmaci, di fatto rendendoli “obbligatori” nei pazienti a maggiore rischio.

Sta a noi seguire questo suggerimento, ormai unanime.

Bibliografia

  1. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. doi:10.1093/eurheartj/ehz486
  2. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-493. doi:10.2337/dci19-0066
  3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720
  4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744
  5. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303
  6. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-334. doi:10.1056/NEJMoa1515920
  7. Herrington WG, Preiss D, Haynes R, et al. The potential for improving cardio-renal outcomes by sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in people with chronic kidney disease: a rationale for the EMPA-KIDNEY study. Clin Kidney J. 2018;11(6):749-761. doi:10.1093/ckj/sfy090
  8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115. doi:10.1016/j.kint.2020.06.019
  9. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124. doi:10.2337/dc21-S009

 

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