1) Lipoproteine ed aterosclerosi

Le lipoproteine sono particelle composte da un nucleo ricco in esteri del colesterolo e trigliceridi (TG) circondati da colesterolo libero, fosfolipidi e apolipoproteine. Le lipoproteine plasmatiche vengono suddivise in varie classi (VLDL, IDL, LDL, HDL e chilomicroni) in base alle dimensioni, alla composizione lipidica e alle apolipoproteine presenti (Tabella 1).

I chilomicroni, prodotti nell’intestino, trasportano i trigliceridi e il colesterolo assorbiti con la dieta (1); dopo aver ceduto acidi grassi ai muscoli e al tessuto adiposo in seguito all’attività della lipoproteina lipasi (LPL), si trasformano in chilomicroni remnant, ricchi in colesterolo, che vengono catturati dagli epatociti ad arrivano al fegato, dove vengono eliminati mediante un processo mediato dall’apolipoproteina E (apo E).

Le lipoproteine sintetizzate dal fegato trasportano invece trigliceridi e colesterolo endogeni. Le lipoproteine a bassissima densità (very low density lipoproteins, VLDL) vengono sintetizzate nel fegato (1) e trasportano trigliceridi e colesterolo ai tessuti periferici. I trigliceridi trasportati nelle VLDL vengono idrolizzati ad opera della LPL (attivata da apoC-II presente sulla superficie delle VLDL) nei capillari del tessuto muscolare e adiposo, rilasciando acidi grassi liberi e generando lipoproteine a densità intermedia (intermediate density lipoproteins, IDL). Le IDL vengono ulteriormente metabolizzate dalla lipasi epatica in LDL, ricche in colesterolo. Il principale componente strutturale di VLDL, IDL e LDL è l’apolipoproteina B100 (apoB100), sintetizzata nel fegato e presente in singola copia in ciascuna particella. ApoB100 svolge un ruolo chiave nella clearance delle lipoproteine plasmatiche, in particolare delle LDL, in quanto lega il recettore delle LDL (LDLR) favorendo il loro uptake e catabolismo a livello epatico.

Un’altra classe di lipoproteine è rappresentata da quelle ad alta densità (high density lipoproteins, HDL), una classe eterogenea di lipoproteine prodotte da fegato e intestino che presenta apolipoproteina A-I (apoA-I) come principale proteina strutturale e fosfolipidi e colesterolo come componente lipidica. È interessante sottolineare come classi differenti di lipoproteine possano scambiare lipidi tra loro; in particolare, grazie all’azione della proteina di trasferimento CETP (cholesteryl ester transfer protein), il colesterolo esterificato viene trasferito dalle HDL alle VLDL o alle LDL.

2) Aterogenicità delle LDL, dalla genetica all’epidemiologia

Evidenze genetiche, epidemiologiche e cliniche hanno ampiamente dimostrato il ruolo causale delle LDL nella malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) (2). Elevati livelli plasmatici di LDL-C sono direttamente coinvolti nella formazione della placca aterosclerotica e nella progressione della malattia. In linea con queste osservazioni, mutazioni genetiche che determinano elevati livelli di LDL-C conferiscono un aumento del rischio cardiovascolare; ad esempio, in presenza di mutazioni nel gene che codifica per apoB100, che ne riducono la capacità di interagire con LDLR, si osserva un aumento dei livelli circolanti di LDL-C e dell’incidenza di malattie cardiovascolari.

Numerosi studi clinici hanno valutato l’efficacia di farmaci ipocolesterolemizzanti e hanno inequivocabilmente dimostrato che ridurre i livelli di LDL-C e di apoB100 riduce il rischio di ASCVD (2). In modo interessante si evidenzia come la riduzione precoce dei livelli plasmatici di LDL-C determina una riduzione del rischio di ASCVD proporzionalmente maggiore rispetto a quanto stimato negli studi clinici a breve termine (2). A parità di riduzione di 1 mmole/L (~40 mg/dL) di LDL-C, si osserva una riduzione del rischio cardiovascolare del 22% negli studi clinici che hanno un follow-up medio di circa 5 anni, del 33% negli studi prospettici di coorte (follow-up di 12 anni) e del 53% negli studi di randomizzazione mendeliana (follow-up di 52 anni) (Figura 1) (2).

Dalle stesse analisi è possibile osservare che la riduzione dei livelli di LDL-C riduce il rischio di ASCVD indipendentemente dai livelli di partenza. Infatti, studi clinici con i più recenti farmaci ipolipemizzanti, in grado di ridurre notevolmente i livelli di LDL-C anche in pazienti già in terapia ottimale, hanno dimostrato che un’ulteriore riduzione dei livelli di LDL-C si associa sempre a una riduzione del rischio di ASCVD (2). Di conseguenza, in pazienti ad alto o altissimo rischio cardiovascolare, un’ulteriore riduzione di LDL-C determina riduzione del rischio anche se il paziente è già in terapia ipolipemizzante e a goal. È importante anche tenere conto del rischio globale dell’individuo: a parità di rischio globale, una riduzione più marcata di LDL-C determina un beneficio cardiovascolare maggiore, ma la stessa riduzione dei livelli di LDL-C in soggetti con rischio assoluto diverso, o con diversi valori basali di LDL-C, può determinare un beneficio cardiovascolare differente. Non ci sono, ad oggi, dati che suggeriscano livelli plasmatici di LDL-C “soglia” al di sotto dei quali ci sia evidenza di rischio.

3) Rischio residuo associato alle lipoproteine contenenti apoB

Sebbene i livelli circolanti di LDL-C rappresentino il marcatore lipidico clinico più comunemente utilizzato per stratificare il rischio associato ai lipidi, tutte le lipoproteine contenenti apoB influenzano il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE). Poiché ogni particella lipoproteica contenente apoB contiene una singola molecola di apoB, la concentrazione di apoB fornisce una misura della concentrazione totale delle lipoproteine aterogene circolanti (1). Quindi, la riduzione dei livelli di LDL-C è cruciale per ridurre il rischio cardiovascolare, ma focalizzarsi esclusivamente su questo parametro limita la determinazione del rischio associato ad altre lipoproteine aterogene (3). La determinazione dei livelli di apoB, invece, fornisce informazioni prognostiche aggiuntive sul rischio di malattia cardiovascolare, oltre a quelle fornite dalla sola misura di LDL-C. Questo aspetto è particolarmente rilevante in soggetti che hanno livelli di LDL-C ben controllati grazie alla terapia farmacologica ma presentano un rischio cardiovascolare residuo o in soggetti con elevati livelli di trigliceridi, diabete mellito, obesità o sindrome metabolica. Pertanto, sia apoB che colesterolo non-HDL (non-HDL-C, cioè il colesterolo associato alle lipoproteine aterogene, ottenuto semplicemente sottraendo i livelli di HDL-C dal colesterolo totale) sono presenti come obiettivi secondari nelle attuali Linee Guida Europee per il trattamento dell’ipercolesterolemia (4).

ApoB, non-HDL-C e LDL-C sono altamente correlati ma non identici (5), poiché la misura di apoB rispetto a quella di LDL-C, permette di tracciare anche le lipoproteine ricche di trigliceridi, mentre lipoproteina(a) è inclusa in tutte le misurazioni. È stato dimostrato che apoB è un marker di rischio cardiovascolare molto più accurato rispetto sia ai livelli di LDL-C che di non-HDL-C (5). Queste osservazioni hanno posto la base per lo sviluppo di numerose terapie ipolipemizzanti volte a ridurre i livelli di LDL-C e/o di lipoproteine contenenti apoB che si sono tradotte nella riduzione dell’incidenza delle malattie cardiovascolari.

4) Overview del meccanismo d’azione e dell’efficacia delle terapie che riducono LDL-C e/o apoB

Numerosi farmaci sono efficaci nel ridurre i livelli di LDL-C tra cui: statine, ezetimibe, inibitori di PCSK9 e acido bempedoico (Figura 2).

Statine

Le statine sono una delle classi di farmaci più studiate e i farmaci più comunemente usati per ridurre i livelli di LDL-C. Le statine agiscono inibendo l’HMG-CoA reduttasi, l’enzima chiave nella via di sintesi del colesterolo; l’inibizione della sintesi intracellulare di colesterolo porta a un’aumentata espressione dei recettori LDL (LDLR) e a una maggiore clearance delle LDL circolanti. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che le statine riducono i livelli di LDL-C del 30-60% e riducono l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori del 22% per 1 mmol/L (~38 mg/dL) di riduzione di LDL-C (6). Nonostante la loro efficacia, molti pazienti non riescono a raggiungere i livelli raccomandati dalle linee guida, rendendo necessarie terapie aggiuntive. Inoltre, alcuni pazienti manifestano una intolleranza alle statine che si evidenzia con eventi avversi muscolari.

Ezetimibe

Questo farmaco inibisce l’attività del trasportatore Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) nell’intestino, riducendo l’assorbimento alimentare e biliare del colesterolo.

Ezetimibe ha un meccanismo d’azione complementare a quello delle statine e quindi la terapia di combinazione statina+ezetimibe permette di ridurre sintesi e assorbimento del colesterolo, determinando riduzioni dei livelli di LDL-C superiori a quelle osservate con i singoli farmaci. Nello studio IMPROVE-IT, pazienti trattati con simvastatina+ezetimibe mostravano livelli di LDL-C inferiori rispetto a pazienti trattati con la sola simvastatina e una minore incidenza di eventi cardiovascolari (7).

Inibitori di PCSK9

La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) promuove la degradazione di LDLR, riducendo la clearance epatica delle LDL e aumentando i livelli circolanti di LDL-C. Esistono diversi inibitori di PCSK9 con meccanismi d’azione differenti. Gli anticorpi monoclonali alirocumab ed evolocumab (che vengono somministrati con iniezioni sottocutanee ogni 2-4 settimane) agiscono inibendo il legame tra PCSK9 circolante e LDLR, con una conseguente riduzione significativa dei livelli di LDL-C (50-60%). Gli studi FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES hanno dimostrato significative riduzioni degli eventi cardiovascolari in pazienti trattati con evolocumab e alirocumab (8,9). Inclisiran è la prima terapia per la riduzione del colesterolo basata sull’interferenza con gli RNA messaggeri (mRNA). Si tratta di un piccolo RNA interferente (siRNA) con un’elevata affinità per il fegato che ha come bersaglio l’mRNA della PCSK9 epatica. Inclisiran riduce i livelli di LDL-C di circa il 50% con dosaggio semestrale (10). Gli studi del programma ORION hanno dimostrato efficacia e sicurezza di inclisiran; attualmente è in corso uno studio clinico (ORION-4) che valuterà l’efficacia clinica del trattamento con inclisiran. Dato l’elevato costo di questi farmaci biotecnologici, la ricerca si è focalizzata su altre modalità di inibizione di PCSK9, in particolare sullo sviluppo di piccole molecole a somministrazione orale. Ad oggi esistono due molecole ad uno stadio avanzato di sviluppo, enlicitide decanoato (MK-0616), attualmente valutato in un programma clinico di fase 3, e AZD0780. Entrambi i farmaci sembrano essere molto efficaci nel ridurre i livelli di LDL-C (11,12).

Acido bempedoico

L’acido bempedoico (AB) inibisce l’ATP citrato liasi, un enzima che converte il citrato ad acetil-CoA, un metabolita che può essere poi direzionato nella via di biosintesi del colesterolo. AB riduce i livelli di LDL-C di circa il 15-25% ed è particolarmente utile nei pazienti intolleranti alle statine. Infatti, l’acido bempedoico deve essere attivato da un enzima presente nel fegato ma non in altri tessuti, come ad es. il tessuto muscolare, riducendo la possibilità di effetti avversi muscolari riscontrati con le statine. Lo studio CLEAR Outcomes ha dimostrato che il trattamento con acido bempedoico riduce significativamente il rischio cardiovascolare in pazienti intolleranti alle statine (13).

È importante sottolineare che in pazienti in terapia con statine (e/o con altri farmaci ipocolesterolemizzanti) rimane un rischio residuo di ASCVD nonostante il raggiungimento di concentrazioni di LDL-C apparentemente ottimali (14) che può essere attribuito, almeno in parte, alla presenza di elevati livelli di altre lipoproteine aterogene (contenenti apoB). In particolare, nei pazienti trattati con statine può verificarsi una discordanza più pronunciata tra apoB e non-HDL-C rispetto a LDL-C perché le statine abbassano LDL-C più di apoB e non-HDL-C (14).

Per questo motivo si sta ponendo particolare attenzione a farmaci in grado di ridurre i livelli di apoB parallelamente a LDL-C. Tra questi assumono un ruolo rilevante gli inibitori di CETP (cholesteryl ester transfer protein). CETP è una proteina che svolge un ruolo importante nel metabolismo delle lipoproteine e agisce facilitando il trasferimento di esteri del colesterolo dalle HDL alle LDL e VLDL in cambio di trigliceridi (Figura 3).

Diversi studi hanno dimostrato che una ridotta attività di CETP causata da mutazioni geniche si associava ad aumentati livelli di HDL-C e a un ridotto rischio cardiovascolare. Sulla base di queste osservazioni, sono stati sviluppati diversi inibitori di CETP con lo scopo iniziale di aumentare i livelli di HDL-C per ridurre il rischio cardiovascolare. Lo studio REVEAL con anacetrapib, tuttavia, ha mostrato una riduzione del rischio cardiovascolare pari al 9% in pazienti trattati con anacetrapib legato alla riduzione dei livelli di non-HDL-C e apoB e non all’aumento dei livelli di HDL-C. Il farmaco, fortemente lipofilo, si accumulava nel tessuto adiposo per lungo tempo e questo ha bloccato il futuro sviluppo.

Attualmente, l’unico inibitore di CETP in fase avanzata di sviluppo clinico è obicetrapib, il più potente di questa classe di farmaci, in grado di ridurre circa del 50% i livelli di LDL-C (Tabella 2).

Gli studi di fase 2 ROSE, ROSE2, TULIP e OCEAN hanno valutato l’effetto di obicetrapib in monoterapia o in terapia di combinazione e hanno dimostrato una significativa riduzione dei livelli di LDL-C e un buon profilo di tollerabilità. In particolare, lo studio ROSE-2 ha riportato riduzioni significative dei livelli di LDL-C (-63,4%), non-HDL-C (-55,6%) apoB (-34,4%) in pazienti trattati con la combinazione obicetrapib+ezetimibe in aggiunta alla terapia con statina ad alta intensità (15).

Conclusioni

La riduzione dei livelli di LDL-C rimane un pilastro fondamentale per la riduzione del rischio cardiovascolare e ad oggi il raggiungimento del goal terapeutico in pazienti ad alto ed altissimo rischio cardiovascolare è possibile grazie alla combinazione di farmaci con meccanismi d’azione sinergici. Parallelamente, individui che raggiungono livelli ottimali di LDL-C presentano ancora un rischio residuo legato ad altre classi di lipoproteine contenenti apoB o Lp(a). Le strategie farmacologiche per il controllo delle dislipidemie si stanno pertanto indirizzando verso l’utilizzo di terapie di combinazione in grado di ridurre sia LDL-C che altre lipoproteine contenenti apoB. In questo contesto, i dati clinici raccolti ad oggi mostrano che l’inibizione di CETP può migliorare il quadro lipidico oltre la semplice riduzione di LDL-C attraverso un meccanismo d’azione diverso da quello di altri farmaci ipolipemizzanti. Gli studi di fase 3 aiuteranno a comprender e se questo beneficio si possa tradurre in un’ulteriore riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari.

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