L’obiettivo di questo articolo è riassumere criticamente gli studi che analizzano se il colesterolo remnant debba essere considerato un obiettivo per la prevenzione delle malattie cardiovascolari su base ateromasica.

Crescenti evidenze derivate da studi epidemiologici e di randomizzazione mendeliana implicano il colesterolo remnant come fattore di rischio causale per le malattie cardiovascolari su base ateromasica. Tuttavia, i risultati dei trial controllati randomizzati, soprattutto in epoca di statine ad alta intensità, sono stati contrastanti. Recentemente, il trial “Pemafibrate to Reduce Cardiovascular OutcoMes by Reducing Triglycerides IN patiENts With diabeTes” (PROMINENT) non ha dimostrato benefici dell’uso di pemafibrato (0,4 mg/die) sulla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica. Nel Copenhagen General Population Study (CGPS), che simula il PROMINENT, l’hazard ratio stimato per malattie cardiovascolari su base ateromasica era di 1,05 (0,96–1,14) quando venivano combinati i cambiamenti assoluti di colesterolo remnant, LDL e apolipoproteina B (apoB), mentre nel PROMINENT era di 1,03 (0,91–1,15).

Sono necessari ulteriori trial per chiarire l’efficacia di nuovi agenti ipolipemizzanti sul colesterolo remnant e i trigliceridi nella prevenzione delle malattie cardiovascolari su base ateromasica. Per ridurre il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari su base ateromasica, i trattamenti devono ridurre il colesterolo aterogeno totale (LDL + colesterolo remnant) e l’apoB.

Parole chiave: Lipoproteine ricche in trigliceridi; Aterosclerosi; Cardiopatia ischemica; Evento cardiovascolare; Trigliceridi

Introduzione

Le attuali Linee Guida sulla gestione delle dislipidemie sottolineano la riduzione del colesterolo a bassa densità (LDL) come obiettivo primario per la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica (1,2,3). In prevenzione secondaria, le Linee Guida su colesterolo e dislipidemie in Europa, Stati Uniti e Canada raccomandano la riduzione dei livelli di colesterolo non-HDL nei soggetti con una storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica, stabilendo specifici target terapeutici (1,2,3). Le linee guida europee e canadesi specificano anche obiettivi per il colesterolo non-HDL in prevenzione primaria nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare, nonché in quelli con disfunzione renale o diabete (2,3).

Il colesterolo remnant è definito come la differenza tra colesterolo non-HDL e colesterolo LDL. Sebbene studi osservazionali prospettici e genetici forniscano evidenze crescenti che il colesterolo remnant sia associato in modo causale al rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (4-8), i risultati dei trial controllati randomizzati — in particolare quelli condotti nell’attuale era di terapia con statine altamente efficaci — sono stati inconsistenti riguardo all’effetto della riduzione del colesterolo remnant e dei trigliceridi sul rischio cardiovascolare (9-13).

Nella presente revisione, la prima parte introduce il concetto di colesterolo remnant, seguita da una descrizione dell’associazione tra livelli elevati di colesterolo remnant e malattia cardiovascolare nella popolazione generale. In seguito, analizziamo i dati che potrebbero spiegare i risultati nulli del recente trial randomizzato sul pemafibrato, una terapia mirata alla riduzione dei trigliceridi e del colesterolo remnant, nella prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica. Infine, ci concentreremo sulla gestione clinica e sulle prospettive future relative al colesterolo remnant.

Colesterolo Remnant

Nelle lipoproteine presenti nel nostro flusso sanguigno, una parte del colesterolo contenuto nei residui (lipoproteine remnant o lipoproteine ricche in trigliceridi [TRLs]) è definita colesterolo remnant. In condizioni di digiuno, i residui sono rappresentati da lipoproteine a densità intermedia (IDL) e lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). In stato post-prandiale, anche i residui dei chilomicroni fanno parte di questa categoria.

Il colesterolo remnant si calcola sottraendo la somma del colesterolo LDL e del colesterolo HDL dal colesterolo totale, secondo un profilo lipidico standard (14). Nella stima di Friedewald, il colesterolo LDL si ottiene sottraendo dal colesterolo totale la somma del colesterolo HDL e dei trigliceridi divisi per 5 (in mg/dL) (15). Da questa equazione, il colesterolo remnant corrisponde ai trigliceridi divisi per 5 (mg/dL). Nella pratica clinica, utilizzando questo rapporto, i livelli di colesterolo remnant calcolati secondo la formula di Friedewald forniscono informazioni simili a quelle ottenute con la misurazione dei trigliceridi.

I livelli di colesterolo LDL determinati con metodo diretto possono essere utilizzati per calcolare i livelli di colesterolo remnant, come raccomandato da un consensus congiunto della European Atherosclerosis Society (EAS) e della European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) (16).

È importante notare che le particelle lipoproteiche remnant sono di dimensioni maggiori rispetto alle LDL e contengono più colesterolo e trigliceridi per unità di massa. Quando si includono anche le IDL, le lipoproteine remnant possono rappresentare fino a un terzo del colesterolo totale presente nel plasma (17).

Il contenuto in trigliceridi è relativamente più basso e il contenuto in colesterolo relativamente più alto nelle LDL rispetto alle lipoproteine remnant (Tabella 1). Va, infine, sottolineato che alcuni studi hanno utilizzato il colesterolo delle particelle simili a residui (remnant-like particles, RLP), che generalmente rappresenta solo circa il 15% del colesterolo remnant.

 

Fisiopatologia

L’aumento delle lipoproteine contenenti apoB ricche in colesterolo, comprese le remnant e le LDL, rappresenta un importante fattore causale nella patogenesi dell’aterosclerosi. La ritenzione e l’accumulo di queste lipoproteine nella tonaca intima delle arterie è una caratteristica fondamentale dell’inizio dell’aterogenesi. Studi condotti su modelli animali indicano che le lipoproteine remnant possono penetrare nell’intima arteriosa dal circolo sanguigno (18-20); tuttavia, non riescono a progredire nella tonaca media a causa delle loro dimensioni, superiori al diametro delle fenestrature della media.

Sebbene la velocità con cui le remnant penetrano nell’intima sia inferiore rispetto a quella delle LDL, esse tendono ad essere preferenzialmente intrappolate nell’intima stessa, senza possibilità di ritorno nel circolo ematico, a causa dell’influenza della pressione arteriosa esercitata dal lato luminale. L’accumulo di remnant avvia la deposizione primaria di colesterolo nell’intima, promuove la progressione dell’ateroma e, infine, contribuisce allo sviluppo di malattia cardiovascolare aterosclerotica, in modo analogo a quanto osservato con l’accumulo di LDL.

La degradazione della frazione trigliceridica delle lipoproteine remnant, che avviene all’interno dell’intima arteriosa o sulla superficie endoteliale, porta alla generazione di acidi grassi liberi, in un processo catalizzato dalla lipoproteina lipasi (21,22). Il rilascio di questi elementi citotossici può causare infiammazione locale e potenzialmente una infiammazione sistemica a basso grado (18). Le citochine pro-infiammatorie prodotte in questo contesto stimolano la migrazione dei monociti all’interno dell’intima arteriosa. Le lipoproteine vengono fagocitate da questi monociti, che si trasformano in cellule schiumose.

L’infiammazione può inibire la sintesi di collagene e favorire l’espressione di metalloproteasi della matrice, portando alla formazione di fibroateromi a cappuccio sottile, strutture instabili che possono causare sindrome coronarica acuta (23).

Colesterolo Remnant e malattie cardiovascolari su base ateromasica

Studi Osservazionali

Dalle eccellenti analisi condotte nell’ambito dell’Emerging Risk Factors Collaboration, l’hazard ratio aggiustato per variabili multiple è risultato pari a 1,37 (IC al 95%: 1,31–1,42) per cardiopatia ischemica per ogni aumento di una deviazione standard dei trigliceridi plasmatici, utilizzati come marker surrogato del colesterolo remnant (4).

Un rischio simile è stato dimostrato utilizzando il colesterolo remnant calcolato o misurato direttamente in due ampi studi prospettici danesi (oltre 100.000 soggetti): il Copenhagen City Heart Study (CCHS) e il Copenhagen General Population Study (CGPS) (24). In questi studi, gli endpoint per la prevenzione primaria includevano infarto miocardico, cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e stenosi della valvola aortica, mentre per la prevenzione secondaria si considerava un composito di eventi cardiovascolari maggiori.

Utilizzando il colesterolo remnant calcolato, i partecipanti con livelli pari o superiori a 58 mg/dL, rispetto a coloro con colesterolo remnant inferiore a 19 mg/dL in prevenzione primaria, mostravano un rischio aumentato di:

• 2,4 volte (IC 95%: 1,9–2,9) per cardiopatia ischemica (25),
• 4,8 volte (IC 95%: 3,1–7,5) per arteriopatia periferica (26),
• 1,4 volte (IC 95%: 1,1–1,8) per stenosi della valvola aortica (27).

In prevenzione secondaria, i pazienti con colesterolo remnant pari a 58 mg/dL mostravano un rischio aumentato di 1,8 volte (IC 95%: 1,3–2,5) per eventi cardiovascolari maggiori ricorrenti (28). Anche quando si utilizzava la misurazione diretta del colesterolo remnant, si osservava un aumento graduale del rischio di infarto miocardico (29). Questi studi osservazionali prospettici, insieme ad altri, confermano l’associazione tra alti livelli di colesterolo remnant e aumentato rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica.

Studi di Randomizzazione Mendeliana

Un’analisi condotta su 188.577 individui e 185 varianti genetiche associate a lipidi, inclusi trigliceridi, colesterolo HDL e LDL, ha dimostrato che le varianti genetiche associate a livelli di trigliceridi (ancora una volta, marker surrogato del colesterolo remnant) mostrano un’associazione coerente con un aumento del rischio di CHD, indipendentemente dai livelli di LDL e/o HDL (7). Gli autori hanno sottolineato che i trigliceridi elevati hanno di per sé una relazione causale con l’aumento del rischio di cardiopatia ischemica.

Inoltre, studi genetici condotti sul CGPS, sul CCHS e sul Copenhagen Ischemic Heart Study, coinvolgenti complessivamente 73.513 partecipanti, hanno confermato che livelli elevati di colesterolo remnant sono causalmente associati a un rischio aumentato di malattia cardiovascolare aterosclerotica. In questo studio, i ricercatori hanno analizzato varianti genetiche associate a una significativa riduzione dei livelli di colesterolo HDL e varianti associate a un significativo aumento del colesterolo remnant combinato a bassi livelli di HDL.

Essi hanno chiaramente dimostrato che il rischio causale stimato di malattia coronarica non era influenzato dalle varianti genetiche associate esclusivamente a bassi livelli di HDL, mentre aumentava nelle varianti genetiche associate sia a colesterolo remnant elevato che a bassi livelli di HDL (6).

I risultati di questa analisi indicano che le varianti genetiche con bassi livelli di HDL per tutta la vita non erano associate a un rischio aumentato di cardiopatia ischemica, mentre le varianti con livelli elevati di colesterolo remnant e bassi livelli di HDL erano associate a un aumentato rischio di cardiopatia ischemica. Questa conclusione è stata successivamente confermata da numerosi altri studi di randomizzazione mendeliana (30).

Studi Clinici

Nonostante l’ampio corpo di evidenze che suggerisce un’associazione causale tra livelli elevati di colesterolo remnant e aumento del rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica, i risultati degli studi clinici randomizzati — in particolare quelli condotti nell’era attuale delle statine ad alta efficacia, come REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial), STRENGTH (Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia), e PROMINENT (Pemafibrate to Reduce Cardiovascular OutcoMes by Reducing Triglycerides IN patiENts With diabeTes) — sono stati incoerenti per quanto riguarda l’effetto della riduzione del colesterolo remnant e dei trigliceridi sul rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica.

Nel trial REDUCE-IT, che ha coinvolto oltre 8.000 partecipanti, una dose elevata (4 g/die) di acido grasso omega-3 purificato, EPA (icosapent ethyl), rispetto a una pari dose di olio minerale, ha comportato una riduzione del 25% degli eventi di malattie cardiovascolari su base ateromasica (9).

Al contrario, lo studio STRENGTH, con oltre 13.000 partecipanti, ha dimostrato che l’associazione di EPA e DHA (acido docosaesaenoico) alla stessa dose (4 g/die), rispetto a un uguale quantitativo di olio di mais, non ha comportato alcuna riduzione del rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica (11).

Nel trial PROMINENT, che ha arruolato oltre 10.000 pazienti diabetici, l’uso di pemafibrato (un modulatore selettivo del recettore aattivato dai proliferatori dei perossisomi – PPAR-a), alla dose di 0,4 mg/die, ha ridotto i livelli di trigliceridi di 69 mg/dL (-26%) rispetto al placebo. Tuttavia, non è stato osservato alcun beneficio sulla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica (13).

Simulazione su dati del PROMINENT applicati alla coorte CGPS

Il pemafibrato esercita effetti differenti sull’apoB e sul colesterolo delle lipoproteine contenenti apoB (cioè colesterolo remnant e colesterolo LDL), tutti elementi causalmente associati al rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica.

Nel trial PROMINENT:

• il colesterolo remnant si è ridotto di 7 mg/dL (-18%),
• il colesterolo LDL è aumentato di 10 mg/dL (+12%),
• l’apoB è aumentata di 5 mg/dL (+5%) (13).

Per interpretare questi risultati, è stata ricreata una coorte simile a quella del PROMINENT utilizzando soggetti della CGPS che soddisfacevano i criteri di inclusione del PROMINENT, monitorandoli per eventi cardiovascolari aterosclerotici come definiti dal protocollo dello studio (31).

Le stime del rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica primario nella coorte CGPS che simula PROMINENT sono risultate:

• 0,97 (IC 95%: 0,94–0,99) per una riduzione di 8 mg/dL di colesterolo remnant,
• 1,04 (IC 95%: 1,01–1,07) per un aumento di 10 mg/dL di colesterolo LDL,
• 1,02 (IC 95%:1,01–1,03) per un aumento di 5 mg/dL di apoB.

La combinazione di questi cambiamenti ha prodotto una stima di aumento del rischio di malattie cardiovascolari su base ateromasica di 1,05 volte (IC 95%: 0,96–1,14) nella coorte CGPS simulata, mentre l’hazard ratio per l’endpoint primario osservato nel PROMINENT era di 1,03 (IC 95%:0,91–1,15) (32).

Queste osservazioni suggeriscono che i cambiamenti in apoB e nei livelli di colesterolo contenuto nelle lipoproteine apoB (cioè colesterolo remnant e LDL) potrebbero spiegare l’aumento nominale del rischio di eventi cardiovascolari osservato nel gruppo trattato con pemafibrato.

In sintesi, i risultati degli studi clinici randomizzati condotti nell’attuale era di terapia con statine ad alta efficacia sono stati incoerenti, sebbene gli studi di randomizzazione mendeliana abbiano dimostrato che livelli elevati di colesterolo remnant sono causalmente associati a un aumento del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (Tabella 2).

Sono pertanto necessari nuovi studi clinici, condotti su soggetti con non solo elevati livelli plasmatici di trigliceridi, ma anche con colesterolo remnant aumentato, e che prevedano trattamenti attivi in grado di ridurre il colesterolo remnant, garantendo allo stesso tempo una riduzione dell’apoB (che rappresenta un marker surrogato del numero di particelle lipoproteiche aterogene) e del colesterolo trasportato dalle lipoproteine contenenti apoB (cioè il colesterolo non-HDL, pari alla somma di colesterolo remnant e LDL, ovvero al colesterolo aterogeno totale) nel plasma.

Conclusioni

Le attuali opzioni farmacologiche comprendono agenti che aumentano l’espressione del recettore per le lipoproteine a bassa densità (LDLR), come le statine e gli inibitori di PCSK9, oltre agli acidi grassi omega-3 e ai fibrati (33). Questi trattamenti hanno dimostrato di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica abbassando sia il colesterolo LDL che quello remnant. Le statine ad alta efficacia si sono rivelate le più efficaci nella riduzione del colesterolo remnant, seguite dalle statine meno potenti e dagli inibitori di PCSK9.

Attualmente, è in sviluppo un’ampia gamma di nuove terapie per ridurre i trigliceridi e il colesterolo remnant, comprese tecnologie basate su anticorpi, su RNA, come siRNA (small interfering RNA) e ASO (oligonucleotidi antisenso), e su DNA, che mirano a modulare l’espressione di proteine associate ai livelli di colesterolo remnant, attraverso il targeting di geni come APOC3, ANGPTL3, ANGPTL4 e APOB.

Queste nuove tecnologie offrono la possibilità di ridurre in modo significativo i livelli di colesterolo remnant, limitando al tempo stesso la frequenza di somministrazione dei farmaci attivi. Tali trattamenti potrebbero favorire sia un miglioramento dell’aderenza terapeutica da parte del paziente, sia una riduzione del rischio residuo di malattia cardiovascolare aterosclerotica, soddisfacendo così un importante bisogno clinico ancora non pienamente colmato.

 

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